Araştırmacılar Alzheimer hastalığında sinaps kaybını tetikleyen yeni mekanizmayı ortaya çıkardı

Nature dergisinde yayımlanan yeni bir araştırma, Alzheimer hastalığındaki sinaps kaybı ve nöroenflamasyonun erken aşamada uyarıcı nöronlardaki anormal gen ifadesinden kaynaklandığını gösterdi. Bilim insanları fare modelleri üzerinde yürüttükleri tek çekirdek RNA dizileme analizleriyle, hastalığın ilk dönemlerinde ortaya çıkan ve ERBB4 reseptör tirozin kinaz üreten erken yanıt veren uyarıcı nöronları (EREN) tespit etti. Normal koşullarda yalnızca belirli inhibitör nöronlarda bulunan ERBB4 proteininin uyarıcı nöronlarda anormal biçimde belirmesi, sinirsel ağ dengesini bozarak sinaps yıkımını hızlandırdı.

Araştırma ekibi, 5xFAD fare modellerinin CA1 hipokampus bölgesindeki uyarıcı nöronlarda Erbb4 genini CRISPR tabanlı yöntemle sildiğinde, aşırı nöronal aktivitenin ve sinaps kaybının önüne geçti. Bu genetik müdahale sonucunda astrosit ve mikroglia hücrelerinin uyarıcı sinapsları aşırı düzeyde tüketmesi engellendi, reaktif gliozis hafifletildi ve amiloid plak birikimi önemli ölçüde azaldı. Tedavi amaçlı silme işleminin ileri yaşlardaki farelerde bile koruyucu etkisini sürdürdüğü kaydedildi.

Sağlıklı farelerin uyarıcı nöronlarına ERBB4 aktarıldığında ise amiloid plaklar bulunmasa dahi Alzheimer benzeri sinaptik ve hücresel bozulmaların doğrudan tetiklendiği görüldü. Mekanizma incelemeleri, bu yıkıcı etkilerin hücre içi mTOR sinyal yolu üzerinden ilerlediğini kanıtladı. İnsan Alzheimer transkriptomik verileri üzerinde yürütülen analizler de ERBB4 seviyesindeki artışın amiloid birikimi, tau yayılımı ve bilişsel gerileme arasındaki patolojik köprüyü oluşturduğunu doğruladı.